RGD环肽

RGD是纤连蛋白中的一类短肽片段，是纤连蛋白与细胞表面受体整合素等物质相互作用的关键序列，与纤连蛋白作用的发挥密切相关。通常将其制成 c (RGDfK)、c (RGDyK) 等环肽，以增强稳定性。近年来研究发现，有 11 种整合素可与 RGD 肽特异性结合，为整合素的受体拮抗多肽。基于此，以 RGD 肽独特的靶向作用作为肿瘤治疗的新靶点，已成为肿瘤治疗研究的一大热点。同时，RGD 肽在血栓防治、骨组织诱导再生、抑制细胞粘附等领域也具有重要研究价值。

然而，RGD 环肽并非单一类型，根据成环原理的不同，可分为以下两类：

1. 通过二硫键成环的含 RGD 序列环肽Cys 侧链的巯基可氧化形成 S-S 键，利用这一特性可将含 RGD 序列的多肽环化，得到 RGD 环肽。这类多肽的通式为 X1c (CRGDC) X2，其中 X1、X2 分别代表一段序列，序列中的 RGD 通过两端的两个 C 形成 S-S 键实现成环。其合成思路与常规 S-S 键氧化肽一致，均先采用固相法合成线性肽，再在液相中通过空气氧化法或碘氧化法形成 S-S 键环肽。

2. 通过酰胺键成环的含 RGD 序列环肽最典型的 cyclo (Arg-Ala-Asp-d-Phe-Lys) 即通过酰胺键成环制备，通常在 G 与 D 之间通过酰胺键实现环化。线性肽先通过固相合成法合成，随后在液相环境中完成环化。该方法利用 N 端氨基酸的 α- 氨基与 C 端氨基酸的 α- 羧基发生酰胺缩合反应，形成酰胺键以实现成环。除这种 “头尾” 氨基与羧基成环的方式外，还包括两种成环形式：（1）侧链与侧链成环，即侧链氨基（如 Lys、Orn 侧链）与侧链羧基（如 Asp、Glu 侧链）成环；（2）侧链羧基（如 Asp、Glu 侧链）与 N 端氨基酸的 α- 氨基缩合成环。常见的 cyclo (Arg-Ala-Asp-d-Phe-Lys) 除基础环肽形式外，因其序列中 Lys 侧链带有活性氨基，可通过修饰 Lys 侧链氨基，得到多种修饰型 cyclo (Arg-Ala-Asp-d-Phe-Lys)。例如，在 Lys 侧链接合 FTIC 等荧光基团、DOTA 基团，或连接一段肽序列（如 Cys- (Pro) 10- cyclo (RGDfK)）。这些修饰方式为 RGD 环肽的研究提供了丰富的多样性选择。