酸性磷酸酶 3（ACP3 或 ACPP）的配体，又称前列腺酸性磷酸酶（PAP）。选择性 ACP3 配体可专一地与肿瘤细胞表面表达的抗原相互作用，适用于体内药物递送应用。此类配体对 ACP3 可表现出极高的亲和力与选择性，进而实现目标载荷（包括治疗性载荷与诊断性载荷）的精准递送，以靶向治疗或预防由 ACP3 表达所表征的疾病相关部位。

作为全球男性第二大常见癌症，前列腺癌患者基数庞大，存在巨大未满足需求（尤其是去势抵抗性前列腺癌，mCRPC）。靶向 PSMA（前列腺特异性膜抗原）的核药（如 Pluvicto）已证实具有显著临床获益。OncoACP3 靶向全新靶点 ACP3，有望为对现有疗法（包括 PSMA 靶向疗法）无效或不耐受的患者提供新选择。

提升前列腺癌治疗的靶向性，需开发能选择性结合且具有超高亲和力的配体，这些配体需靶向健康组织中不存在的肿瘤相关抗原。前列腺酸性磷酸酶已成为前列腺特异性膜抗原的替代靶点，因其在更广泛的前列腺癌亚型中表达，且在唾液腺、肾脏等健康器官中无表达。研究通过构建两个基于脯氨酸和苯丙氨酸骨架的 DNA 编码化合物库（包含逾 670 万个小分子），筛选出与纯化人前列腺酸性磷酸酶特异性结合的有机小分子配体 OncoACP3，其结合亲和力达到皮摩尔级别。当用镥 - 177 进行放射性标记时，OncoACP3 在表达该酶的肿瘤中呈现选择性富集，具有长滞留时间（生物半衰期超过 72 小时）和高肿瘤血液比（给药后 2 小时 > 148）。镥 - 177 标记的 OncoACP3 在低剂量（耐受性良好）条件下即可治愈小鼠肿瘤。该分子与细胞毒性药物单甲基澳瑞他汀 E 偶联后，实现了肿瘤选择性递送，展现出强效抗肿瘤活性。OncoACP3 的模块化结构为转移性前列腺癌的靶向治疗提供了灵活的载药方案。

相较于 PSMA，前列腺酸性磷酸酶（ACP3）同样在前列腺癌细胞中广泛表达，且表达水平更高，而在唾液腺、肾脏等健康器官中无表达。

研究成功合成 ProX1-(SS) 和 ProX3-(S) 的 Alexa Fluor 488（AF488）衍生物（分别为化合物 14 和 15），并将其注射入 HT1080.hACP3 荷瘤小鼠体内，以评估它们在实体病灶和健康组织中的显微分布情况。通过离体免疫荧光显微镜检测，观察到这两种化合物在实体肿瘤中均呈现均匀且选择性的扩散特征。

参考文献：doi.org/10.1038/s41551-025-01432-6