文章来源：数智检验医学 2026年06月12日

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起始于老年期或老年前期、以进行性认知功能障碍为主要临床特征的神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型。

近年来，AD血液标志物研究取得进展，但仍面临两大核心挑战：一方面，针对AD不同病程阶段的生物标志物检测技术选择仍存争议；另一方面，各类标志物的最佳应用场景与诊断节点尚未明确。

为进一步规范AD血液蛋白标志物的检测与临床应用，明确不同标志物的应用价值及检测技术的适用范围， 北京医学会检验医学分会、上海医学会检验医学分会 特制订了《阿尔茨海默病血液蛋白标志物及其检测技术专家共识（2026版）》，以期为相关专业人员开展AD血液蛋白标志物检测、结果解读和临床决策提供参考

共识1 血液蛋白标志物是AD早期筛查、鉴别诊断和进展监测的适宜标志物，但亟需建立标准化的检测流程、质量控制体系和结果解读标准（A级证据，Ⅰ级推荐）。

共识2 建议开展针对中国人群的大规模、多中心前瞻性队列研究，以建立适用于我国人群的AD血液蛋白标志物参考区间、诊断临界值及临床应用路径，确保诊断效能的准确性和适用性（A级证据，Ⅰ级推荐）。

共识3 Aβ1-42、Aβ1-40、p-tau217、p-tau181、p-tau231、NfL在血液与脑脊液中具有较好的一致性（A级证据，Ⅱa级推荐）。

共识4 p-tau217、Aβ1-42/Aβ1-40、p-tau217/Aβ1-42、p-tau181、p-tau231可作为AD早期筛查的首选血液蛋白标志物，优先推荐p-tau217和Aβ1-42/Aβ1-40检测（A级证据，Ⅰ级推荐）。

共识5 血液SV2A可作为AD风险预警和早期筛查标志物（C级证据，Ⅱb级推荐）。

共识6 对于混合型AD患者，血液蛋白标志物（Aβ1-42/Aβ1-40、p-tau217、p-tau181、p-tau231）可指示AD病理的存在。在临床怀疑混合型AD时，应综合临床评估、神经影像学表现及其他非AD特异性生物标志物进行整合分析，以避免因核心AD生物标志物浓度变化不典型而造成的漏诊或误诊（B级证据，Ⅱa级推荐）。

共识7 评估AD血液蛋白标志物检测技术的适宜性，需综合考察其最低检测限、线性范围、可报告范围、精密度、准确度、敏感度和特异度等关键性能指标，确保这些参数能够满足AD病程各阶段标志物动态变化的检测需求（A级证据，Ⅰ级推荐）。

共识8 单分子免疫检测技术灵敏度高，达fg/ml，可覆盖从临床前期、轻度认知障碍期到痴呆期等不同阶段AD血液标志物的定量检测需求，但通量较低（A级证据，Ⅰ级推荐）。

共识9 化学发光法检测灵敏度为pg/ml水平，其自动化程度较高，精密性较高，通量大。在实际应用中，需预先评估其能否覆盖不同AD分期及标志物浓度范围，以确保检测结果的可靠性（A级证据，Ⅱa级推荐）。

共识10 质谱法具有pg/ml级的灵敏度，成本较低，能够实现血液中AD蛋白标志物的精确定量。在实际应用中，需预先评估其能否覆盖不同AD分期及标志物浓度范围，以确保检测的准确性和适用性（A级证据，Ⅱa级推荐）。

共识11 部分灵敏度较低的检测方法，不推荐用于AD血液蛋白标志物的临床检测（B级证据，Ⅱb级推荐）。

美国国立老化研究院和AD协会发布的2024年AD诊断和分期指南将AD相关的体液生物标志物分为三类：

（1）用于特定识别AD病理变化的核心生物标志物，包括核心1类标志物和核心2类标志物，其中核心1类生物标志物可用于AD的诊断，包括Aβ1-42、磷酸化的tau蛋白（p-tau217、p-tau181、p-tau231），核心2类标志物可提示AD进展的风险和程度，包括：微管结合区tau蛋白（MTBR-243）、其他磷酸化tau蛋白（如p-tau205）、非磷酸化终端tau碎片；

（2）参与AD病理变化的非核心生物标志物，包括在AD发病机制中起重要作用、同时也涉及神经系统其他疾病的非特异性生物标志物［神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）］；

（3）非AD病理变化的生物标志物：包括脑血管疾病、α-突触核蛋白疾病生物标志物 。

（一）β淀粉样蛋白（Aβ）

Aβ异常沉积形成脑内淀粉样斑块是AD的核心病理特征之一。CSF的Aβ1-42水平降低及Aβ1-42/Aβ1-40比值下降被淀粉样蛋白病理、tau蛋白病理和神经退行性生物标志物（ATN）诊断框架定义为AD的特征性指标，能准确反映脑内淀粉样变。

一项基于中国人群的队列研究表明：血浆Aβ1-42和Aβ1-40水平与其对应的CSF水平相关，这为血浆标志物作为CSF替代指标提供了重要依据。

近年来，Aβ1-42及Aβ1-42/Aβ1-40血液检测的价值被不断挖掘。但尽管现有数据支持其潜力，但不同检测平台的结果差异、样本处理标准化不足以及混合病理人群的干扰，仍需大规模多中心研究进一步验证其稳定性和普适性。

（二）磷酸化tau蛋白（p-tau）

在AD的病理进程中，tau蛋白的过度磷酸化会导致大脑皮质和海马区形成神经原纤维缠结，这是AD的另一重要病理特征。目前，血液中p-tau181、p-tau217和p-tau231是研究较多的标志物，其水平升高均与AD病理改变密切相关。上述p-tau不仅可反映tau蛋白病理的严重程度，亦在AD早期诊断和疾病进展监测中有较高价值。

• p-tau181：血液p-tau181作为AD早期筛查的重要生物标志物，已被最新修订的ATN框架正式纳入，成为反映tau蛋白病理的核心指标之一。

• p-tau231：血液p-tau231作为AD早期筛查的重要生物标志物之一，亦显示出独特的诊断价值。多项研究证实，p-tau231在AD病理发展的超早期阶段即表现出变化。这些研究共同确立了p-tau231作为AD早期筛查和风险分层的重要地位，其超早期诊断效能为AD早期干预提供了宝贵的时间窗。

• p-tau217：最新修订的ATN框架已将血浆p-tau217确立为反映AD病理的核心标志物，其相较于p-tau181和p-tau231具有更高的灵敏度，能在AD临床前阶段即升高。近年来，血浆p-tau217/Aβ1-42在AD早期筛查中的诊断价值被不断挖掘，一项基于中国人群的研究发现：血浆p-tau217/Aβ1-42对于脑内Aβ和tau病理状态的识别具有卓越的性能。

（三）神经丝轻链（NfL）

NfL作为反映神经轴突变性的重要生物标志物，在AD早期筛查中展现出独特的预警价值。尽管其AD特异性相对较低，但研究表明血液NfL与CSF NfL在AD病理进程中呈现高度协同变化特征。

另外，血液NfL可作为认知衰退的预测因子，适用于监测AD患者神经变性的进展情况：

（1）对于认知障碍患者，血液NfL作为监测性生物标志物反映AD神经退行变严重程度；

（2）对于认知正常者，血液NfL水平可预测后续AD易感脑区的神经退行变速率，可作为AD风险/易感性生物标志物；

（3）对于AD患者，血液NfL可预测后续神经退行变进展速率，可作为AD患者神经退行变预后性生物标志物。

值得注意的是，血液NfL可作为认知衰退的预测因子，适用于监测AD患者神经变性的进展情况，从而为疾病早期干预提供重要依据。然而，其在MCI诊断中的效能仍需进一步临床验证。

（四）胶质纤维酸性蛋白（GFAP）

GFAP是反映星形胶质细胞增生的生物标志物。研究表明，相较于CSF检测，血浆GFAP在AD的诊断和病理评估中更具优势：

（1）血浆GFAP与Aβ病理（如CSF Aβ42/Aβ40或Aβ PET）的关联性高于CSF，且在区分Aβ阳性和阴性个体时的效能更高；

（2）血浆GFAP在Aβ阳性个体中明显升高，而CSF GFAP在非AD患者中升高，表明血浆GFAP对AD的病理变化更为敏感，而CSF GFAP可能更适用于非AD疾病的研究；

（3）相较于CSF GFAP，血浆GFAP在Aβ负荷早期阶段的变化更为显著，其对Aβ-PET负荷的检测具有更高的敏感度和特异度。

上述结果表明，血浆GFAP比CSF GFAP更能有效反映AD的病理进展，尤其在早期诊断和疾病监测方面具有更优的临床价值。

（五）突触囊泡蛋白2A（SV2A）

突触功能障碍是神经退行性疾病的核心病理特征，SV2A作为评估突触密度的经典标志物展现出重要价值。

目前，关于血液SV2A的研究较少，Wang等的研究发现，血清SV2A与CSF SV2A水平高度一致（ r=0.82， P<0.001），其对遗忘型aMCI的诊断敏感度达97.8%，且在NfL、GFAP、p-tau217阴性的aMCI患者中仍保持90%以上的阳性率，有效弥补了现有标志物的检测盲区。在风险预测方面，血清SV2A能早期识别认知未受损的APOEε4携带者（敏感度=81.82%），优于GFAP和p-tau217。

尽管这些发现凸显了SV2A在AD早期诊断和高危人群筛查中的优势，但其临床应用仍需通过更大规模的多中心验证。

血液蛋白标志物的联合检测在AD的早期诊断中具有重要价值，如血浆p-tau217与Aβ1-42/Aβ1-40联合检测可提升AD的早期诊断效能，尤其在识别临床前及前驱期AD的Aβ病理异常方面表现出优越性能。

研究显示，该组合在CU和MCI人群中，对基于CSF Aβ1-42/Aβ1-40的Aβ状态区分AUC分别达0.83~0.87和0.87~0.89；对Aβ-PET阳性状态的预测AUC在CU中为0.82~0.84，在MCI中达0.86~0.91。进一步研究表明，血浆%p-tau217与Aβ1-42/Aβ1-40联合对CU中脑脊液Aβ状态的区分AUC高达0.95，优于单一标志物。

APP、PSEN1与PSEN2基因突变与AD的发生密切相关，携带者通常被视为临床前AD。一项基于中国人群的研究表明，联合检测血浆Aβ1-42、p-tau181及NfL可在突变携带者与对照组间实现有效区分，AUC值达0.79，优于任一单一标志物的诊断效能。

目前，血液蛋白生物标志物（Aβ1-42/Aβ1-40、p-tau181、p-tau217、p-tau231、p-tau217/Aβ1-42、GFAP、NfL、SV2A等）对1、2期AD的诊断仍缺乏充分数据支持，因此，对AD早期的诊断价值仍需更多研究验证。

在临床实践中，多种病理改变共同影响认知功能的情况较为常见，此类情况被称为混合型AD，指在AD病理基础上，合并其他可能导致认知障碍的病变（如正常压力脑积水、海马硬化，以及最常见的脑血管疾病或路易体病）所共同引起的认知功能障碍。混合型AD占所有AD病例的比例不低于50%，尤其在80岁以上高龄人群中患病率升高。

由于其发病机制复杂，上述血液蛋白标志物在混合型AD中的诊断价值目前尚不明确。因此，血液蛋白标志物在AD早期诊断中的应用仍面临挑战，需进一步优化检测方法和探索更早期的病理标记。

目前，AD血液蛋白标志物检测技术包括化学发光技术、单分子免疫检测技术、质谱技术、流式荧光技术、酶联免疫吸附法等，这些技术在检测灵敏度、线性区间、可报告范围、精密度、检测干扰、技术复杂性和检测成本等方面差异较大。

1.单分子免疫检测技术

单分子免疫检测技术通过抗体包被微珠捕获单个蛋白分子，结合高灵敏度荧光信号放大系统和微孔阵列数字化计数，将检测灵敏度提升至fg/mL级别，较传统ELISA法提高了1 000倍，并具有更宽的检测范围，能够满足AD各阶段及多种血液蛋白标志物的检测需求。

该技术特别适用于AD早期标志物（如p-tau217、p-tau181、p-tau231）的血浆/血清检测。

2.化学发光技术

化学发光技术（包括电化学发光免疫测定ECLIA、化学发光酶免疫测定CLEIA和光激化学发光等）通过化学反应产生光信号，具有无需外部光源、线性范围宽、精密度好等优势，同时兼具自动化程度高、检测通量大、速度快和成本较低的特点。

对于各期AD患者血清/血浆中的p-tau、NfL和GFAP等标志物的检测适宜性及其效能仍需进一步临床验证。目前，我国已成功研发并上市了包括Aβ1-40、Aβ1-42、p-tau、NfL和GFAP在内的系列AD相关血液标志物化学发光检测试剂盒。

3.质谱技术

质谱技术在AD生物标志物检测中展现出优势，具有检测通量较大、灵敏度相对较高（pg/ml）等特点。

但质谱技术的临床应用亦面临其他挑战：复杂的样本前处理流程、较低的自动化以及标准化。目前，多个研究团队正致力于优化样本前处理流程，以及标准化体系的建立工作。

4.流式荧光技术

流式荧光技术通过抗体包被微球捕获目标蛋白，并对单个微球的荧光信号进行定量分析，具有高通量、多参数同步检测的技术优势，为AD多标志物联合检测模式的建立提供了重要技术平台。然而，其灵敏度的适宜性尚需进一步验证。