当前，研究人员开发了两种优化药物组织分布的新型给药策略，核心通过改善药物药代动力学特性实现靶向递送。第一种是被动靶向递送，利用纳微颗粒或强亲水性高分子作为运载工具，借助这类大尺寸分子特有的 EPR 效应，将包埋或吸附的化疗药物运输至具有特殊血管结构的肿瘤部位；第二种是主动靶向递送，以肿瘤组织过度表达的受体为靶点，将能特异性识别并结合该受体的配体作为 “弹头” 与药物共价结合，到达肿瘤部位后经肿瘤微环境激活，释放药物并恢复其生物活性，即 “前药” 策略。

与被动靶向递送相比，“前药” 策略不仅能精准递送至肿瘤部位，还能通过配体的稳定偶联结构在递送过程中掩盖或限制药物活性，具备生物安全性更高、非靶点部位释放量更低、非药理成分含量更少等显著优势。其中，最受关注的是通过主动靶向性弹头（抗体或靶向肽）与高细胞毒性药物共价偶联形成的高特异性肿瘤杀伤药物，包括抗体偶联药物（ADC）和多肽偶联药物（PDC）。

ADC 药物的临床应用与现存问题

截至 2020 年 5 月，已有 Trodelvy 等 8 款 ADC 药物获美国 FDA 批准，用于治疗三阴性乳腺癌、复发或难治性淋巴瘤等多种临床棘手肿瘤。其中，Kadcyla 与 Adcetris 于 2019 年成功跻身 “重磅炸弹” 药物行列，在全球范围内获得广泛认可。但 ADC 药物的发展仍面临诸多挑战，这些问题多源于抗体大分子固有的结构特征：

• 肿瘤渗透性极低：ADC 药物分子体积达 15~16 kDa，加之肿瘤组织存在高间质压和异常血管结构，导致每克肿瘤组织仅能聚集抗体注射剂量的 0.003%~0.08%。往往肿瘤细胞内药物未达到有效药理浓度时，ADC 负载的毒素分子已产生严重系统毒性，因此目前 ADC 药物适应症多集中于血液恶性肿瘤，对实体瘤治疗效果有限。
• 非靶点部位清除引发毒副作用：ADC 可通过多种机制在非靶点部位大量清除，既降低药效又诱发意外高毒副作用。一是抗体 Fc 区与体内广泛表达的 FcR 受体（Fcγ 和 FcRn）非特异性结合，被网状内皮系统（RES）内化消除，进而导致肝脏、脾脏和骨髓出现剂量限制性毒性；二是高免疫原性的抗体会诱导产生抗药物抗体（ADA），二者特异性结合后同样触发 RES 消除；此外，化学偶联的高效力细胞毒性分子在体内复杂血浆环境中极易脱落，造成严重脱靶毒性。
• 产物异质性影响药物性能：抗体大分子序列复杂且残基重复，现行 ADC 偶联策略缺乏反应选择性，获得的产物具有 “异质性”，药物载量及负载结构均无法精准控制，对 ADC 的药代动力学、药效和安全性造成不良影响，直接导致大量 ADC 临床研究失败，部分上市药品甚至被迫撤市。
• 耐药机制增加治疗难度：ADC 在药物分子外排泵的基础上，还会激发内化效率低、细胞周期蛋白沉默、下游信号通路激活和凋亡失调等更多耐药机制，进一步提升治疗失败的概率。
• 制造与成本问题：除上述药理层面的挑战外，ADC 药物还存在制造工艺复杂、生产成本高昂等现实问题，限制了其广泛应用。

PDC 药物的优势与作用机制

为追求药物设计的简单性、模块化、更优生物物理性质及生产便利性，研究者提出用小分子多肽替代抗体大分子，与毒素分子共价结合形成新型偶联物 PDC。小分子多肽同样具备肿瘤靶向性，且在肿瘤渗透性、免疫原性等方面更具优势，有望从多维度提升靶向治疗效果。相较于抗体大分子，靶向肽与毒素分子结合形成的 PDC 主要有以下 5 点优势：

1. 1.肿瘤渗透性更强：PDC 分子体积仅为 2~20 kDa，更易穿透肿瘤基质，进入肿瘤细胞内部发挥作用。
2. 2.药物利用率更高：PDC 无 FcR 途径、RES 途径及 ADA 途径介导的非药理消除，能减少药物无效损耗，有效提升药物利用率。
3. 3.生产简便易规模化：靶向肽可通过原核表达或化学合成制备，生产流程简便，且易于实现规模放大，降低生产门槛。
4. 4.偶联灵活性更高：可与阿霉素、紫杉醇等多种已获临床验证的细胞毒性分子偶联制备靶向制剂，无需局限于 ADC 领域中 MMAE、DM-1 等极少数高毒候选品种，能显著降低脱靶毒性，大幅提高 PDC 制剂平台技术的可行性。
5. 5.可克服肿瘤耐药性：部分靶向肽能通过改变入胞机制，突破肿瘤细胞的耐药屏障，实现对耐药肿瘤的有效杀伤，打破传统化疗中因耐药导致治疗无效的困境。

肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞表面的分子表达状态与正常细胞存在显著差异，这为区分肿瘤组织与正常组织提供了基础。研究者通过噬菌体展示组合文库、OBOC（One-bead One-compound）组合文库和 PSSPCLs（Positional Scanning-synthetic Peptide Combinatorial Libraries）等技术，筛选获得大量靶向肽。以这些靶向肽为载体，通过化学连接与细胞毒素形成 PDC，利用肽的特异性靶向能力结合肿瘤细胞，在肿瘤细胞或组织特有的生理环境（如低 pH、高表达蛋白酶、高还原性）中释放携带的抗癌药物分子。

基于上述机制研发的受体靶向 PDC，在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤模型中，均表现出比未偶联多肽的游离化学药物更优的肿瘤治疗效果。

相关技术服务与产品

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