据国际阿尔茨海默病协会发布的报告称目前全球内阿尔兹海默病（AD）患者达5000多万，这一数字持续增加。大多数科研工作者寻找AD的发病机制，试图找到治疗的靶点，也有部分研究人员在寻找如何能够更早地诊断出该病的手段。

早期发现AD，就可以通过治疗限制疾病的进展，这也是很有意义的。另一方面，高灵敏度的检测方法可以有效的将AD和其他痴呆性疾病区分开。

目前针对该病有两种早期检测方法，即正电子发射断层扫描（PET）扫描和脑脊液，PET扫描可以观察到β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白缠结。脑脊液的关键生物标志物包括Aβ42，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白（P-tau）。但是它们也有明显的缺点，PET扫描价格昂贵，脑脊液分析则会让受检者非常不适，由于上述方法局限性的存在，因此研究人员就希望能利用血液样本来开发出检测AD患者早期迹象的检测技术。血液检测主要用于肿瘤的筛查，最近几年被广泛运用于AD疾病检测。

2020年3月2日Nature Medicine杂志背靠背发表文章通过队列分析共同揭示了血浆中磷酸化tau181在AD疾病中的诊断作用。

在脑脊液和血液中，tau蛋白主要以多种形式的多肽存在。通过免疫测定和质谱鉴定出许多AD特异性磷酸化tau片段，包括在残基181、231、217、205等部位被磷酸化的tau蛋白。这些磷酸化的Tau蛋白不仅可能有助于检测AD，而且可能影响tau蛋白和神经元功能异常。

这篇文章是瑞典隆德大学临床记忆研究所Oskar Hansson研究团队完成的，他们利用两个前瞻性研究队列进行相关性分析，具体来说队列1包含64名认知能力未受损的受试者，28名轻度认知能力受损的Aβ阳性患者，38名表现出痴呆症状的Aβ阳性患者，52名非AD的神经退行性疾病患者；队列2包含219名认知能力未受损的受试者，125名轻度认知能力受损的患者。

结果发现在AD早期血浆中的磷酸化tau181蛋白水平（P-tau181）是升高的，随着疾病的进展，这一水平持续升高。在这两个队列中均发现血浆中的P-tau181和脑脊液中P-tau181水平呈高度相关，具有很好的预测性。

PTE成像可对Aβ和tau蛋白缠结进行定量分析。在队列1中血浆中的P-tau181水平在AD早期可有效预测PTE成像tau蛋白水平，灵敏度为80%，特异度为78%，而在AD后期灵敏度93%，特异度为81%，同样在该队列中血浆中的P-tau181水平可有效预测PTE成像Aβ蛋白水平，灵敏度为89%，特异度为67%.这些结果表明P-tau181具有作为早期AD的生物标志物的潜能。

已有研究发现血浆中Aβ42/Aβ40的比值可作为区分健康人和AD患者的检测方法，但是并没有广泛应用于临床中。本文血浆P-tau181检测的灵敏度比Aβ42/Aβ40要高一些。

其实早在2018年采用类似的方法已经报道血浆中的P-tau181水平与AD的相关性，这样看来其实本文有部分内容重复了先前的研究结果，但是本文通过队列研究又有一些新的发现：血浆中的P-tau181水平可以有效的从非AD的神经退行性疾病中区分AD样痴呆，这一结论在同期另一篇文章中得到进一步证实。

另外一篇文章加州大学旧金山分校神经病学记忆与衰老中心Adam L. Boxer研究团队领衔完成的。额颞叶变性（FTLD）是大脑局限性额叶和颞叶变性萎缩为特征的中枢神经系统退行性疾病，在临床症状上与AD存在部分相似，此外FTLD也与tau蛋白的变性有关。这些因素叠加在一起使得早期临床上区分FTLD和AD就显得困难一些。

在本文中研究人员对3个队列进行回顾性分析，发现与健康成年人相比，AD患者血浆中的P-tau181水平升高约3.5倍，但在额颞叶变性疾病中并不明显。

2019年同样在Nature Medicine上发表的文章发现在一些阿尔茨海默病患者开始出现症状的16年前，一种称为神经丝轻链（NfL）的蛋白水平就在这些患者的血液和脊髓液中上升，因此他们认为NfL可以作为AD患者血液检测的标志物。

但是本文发现在额颞叶变性疾病中NfL水平也在升高，并且升高的比例比AD患者还要高。基于这个发现，研究人员认为血浆中的P-tau181水平具有区分AD和额颞叶变性疾病的潜能，经过受试者工作特征曲线分析发现灵敏度可达0.982，特异度为0.711。

研究人员进一步比较血浆中的P-tau181、Aβ42/Aβ40比值和NfL的AD阳性检出率，以PET扫描Aβ缠结确诊的AD患者为例，血浆P-tau181检测灵敏度可达94.4%，特异度可达85.7%，而Aβ42/Aβ40比值检测灵敏度仅为56.7%，特异度为92.6%，NfL检测灵敏度仅为43.3%，特异度为88.2%

在区分AD和FTLD疾病上，血浆P-tau181检测灵敏度高达100%，特异度为80%；NfL比值检测灵敏度仅为42.9%，特异度为100%.

综合来看血浆P-tau181不仅具有很高的AD阳性检出率，而且能够很好的区分AD和FTLD疾病,为鉴定Tau蛋白相关的疾病提高更多的可能性。